《天下第一镖局2长风厉》讲述了清平镖局为保护陈圆圆而陷入一场生死危机的天下故事。在一次护送任务中，第镖镖局全员壮烈牺牲，局长大当家杨六安和陈圆圆的风厉下落成谜，江湖再次掀起了腥风血雨。天下为了掩人耳目，第镖杨六安被迫与养女锁儿假扮夫妻。局长然而命运弄人，风厉六安为救兄弟马自骑而意外娶了花魁关赛赛。天下在一次被关赛赛逼迫回家的第镖途中，六安错失警讯，局长反而成功避开了崇善家族对他的风厉围剿和对杨家的灭门之祸。在此期间，天下锁儿失踪的第镖消息传来，六安誓言要追查真相，局长救回心爱之人并为她报仇雪恨。然而，在这段危机四伏的旅途中，六安的身份暴露无遗，被仇家一路追杀的同时，他又不得不卷入到寻找陈圆圆的复杂纷争之中。在乱世中坚守亲情、诚信与爱情，六安将如何抉择？这场正义与邪恶交织的江湖恩怨，即将拉开帷幕。