在高华大学的无敌浩克变异经历不断重演，军方的无敌浩克追捕也未曾停止。Bruce Banner（爱德华·诺顿饰）作为一名科学家，无敌浩克不仅要努力控制体内伽马辐射带来的无敌浩克异常，还要与纽约的无敌浩克蓝先生一起寻找解决办法。一次意外中，无敌浩克他将带有变异血液的无敌浩克汽水瓶销往美国，从而暴露了行踪。无敌浩克军方随即展开全面追捕，无敌浩克并派出英国霹雳将军Emil Blonsky（蒂姆·罗斯饰）追杀Bruce。无敌浩克在危急关头，无敌浩克Emil甚至决定接受变异样本，无敌浩克以期亲手抓住Bruce。无敌浩克与此同时，无敌浩克Bruce在美国隐匿时偶遇旧爱Betty Ross（丽芙·泰勒饰），无敌浩克Betty毅然决然地站在了他的一边，并意外发现她拥有平息体内绿巨人力量的神秘力量。然而，求胜心切和军方对变异力量滥用的决心使得Emil失去了理智，最终导致一场不可避免的大战爆发。在这场充满紧张与冲突的剧情中，Bruce必须面对自己的内心挣扎，在爱与责任之间做出艰难抉择。