《北京遇上西雅图之不二情书》讲述了焦娇（汤唯饰）这样一个在北京与澳门之间漂泊多年的北京不情女孩。在她15岁那年，遇上命运的西雅风浪将她推入了赌城的漩涡，从此辗转不定的北京不情生活轨迹让她对爱情保持着一种警惕而复杂的态度。与此同时，遇上罗大牛（吴秀波饰），西雅一位在美国加州小有名气的北京不情房地产经纪人，在事业上顺风顺水的遇上同时也是一位情场高手。一次偶然的西雅机会，他们通过一封封电子信件建立起了不解之缘。北京不情这封名为《查令十字街84号》的遇上书，成为两人情感交流的西雅桥梁，不仅让罗大牛在异国他乡找到了心灵慰藉，北京不情也让焦娇重新审视了自己对爱情的遇上看法。随着彼此间的西雅了解深入，他们开始意识到对方是自己的命中注定之人。然而，在这段旅程中，焦娇的感情世界却因郑义（陆毅饰）、邓先生（王志文饰）以及一位神秘诗人（祖峰饰）的出现而变得复杂起来；而罗大牛也在与林平生（秦沛饰）和唐秀懿（吴彦姝饰）这对华人夫妇的交往中逐渐领悟到了人生的意义与价值。在不断的误会、挫折和考验中，他们终于意识到彼此不仅是灵魂伴侣，更是可以共同面对生活挑战的人。这部电影通过细腻的情感描写和深刻的人生哲理探讨了现代都市男女之间的爱情观念变迁以及寻找真爱的过程。